Strategia diagnostyczna

Badanie neuropsychologiczne w chorobie Alzheimera:
Ocena neuropsychologa jest kluczowa przede wszystkim w bardzo wczesnym okresie choroby. Psycholog może określić już na tym etapie które funkcje poznawcze są zaburzone, zdefiniować rodzaj zaburzeń pamięci, językowych, stwierdzić obecność apraksji i zaburzeń wzrokowo-przestrzennych. Może też określić miejsce uszkodzenia mózgu i wykluczyć ewentualne objawy czynnościowe. W tym okresie należy ustalić jaki jest faktyczny stopień samodzielności chorego i jego funkcjonowania. Do dalszych zadań neuropsychologa należy dalszy opis uszkodzeń pojawiających się wraz pogarszaniem stanu chorego. Psycholog definiuje rodzaj deficytów pamięci; np. epizodycznej, najbardziej typowej dla AD, zaburzeń mowy, jej artykulacji, rozumienia (afazja), apraksji – w uproszczeniu niemożności wykonywania złożonych ruchów pomimo nietkniętych funkcji ruchowych , agnozji czyli zaburzenia rozpoznawania przedmiotów i zjawisk . Przesiewową skalą stosowaną powszechnie, która wchodzi w skład uproszczonej , ale porównywalnej na świecie oceny neuropsychologicznej jest ADAS (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale) w części poznawczej i pozapoznawczej. Próbą ujednolicenia baterii badań neuropsychologicznych stanowi bateria testów CERAD.

Objawy neurologiczne:
Badanie neurologiczne wykonane we wstępnej fazie choroby służy przede wszystkim wykluczeniu innych poza AD przyczyn otępienia. W procesie diagnozowania chorego stwierdzenie u niego połowiczego zespołu piramidowego z objawem Babińskiego, może sugerować obecność guza, krwiaka przymózgowego, albo patologii odnaczyniowej. Ocena neurologiczna ataksji, apraksji, afazji, akalkulii, agrafii ma znaczenie na wszystkich etapach choroby. Rozpoznanie i leczenie zespołów parkinsonowskich spowodowanych przez różne przyczyny, w różnych fazach choroby jest bardzo ważne . Zaburzenia funkcji zwieraczy i ocena objawów deliberacyjnych w przebiegu AD mają ogromne znaczenie różnicujące i diagnostyczne. Zaburzenia równowagi, upadki, a w ostatnim stadium AD diagnoza i terapia mioklonii i napadów padaczkowych wymaga także konsultacji neurologa.

Objawy psychiatryczne:
Badanie psychiatryczne w pierwszym stadium choroby zazwyczaj dotyczy depresji, będącej niekiedy przyczyną zaburzeń poznawczych. Pamiętać należy jednak, że depresja jest jednym z objawów choroby Alzheimera i występuje nawet w 25-50% przypadków. Badanie psychiatryczne jest niezbędne w różnicowaniu zaburzeń świadomości, rozpoznawaniu objawów psychotycznych: omamów, urojeń. Pobudzenie, a nawet agresja w tym fizyczna, wymagają niewątpliwie konsultacji psychiatry. Znanych jest kilka skal używanych w ocenie stanu psychicznego chorych z AD są to: Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI), Neuropsychiatric Inventory (NPI) i Cornell Scale for Depresion in Dementia.

Badania dodatkowe w AD:
Badania neuroobrazowe, należy wykonać u każdego chorego wykazującego objawy istotnych zaburzeń pamięci czy zachowania. W tym celu rutynowo dysponujemy badaniami strukturalnymi i coraz częściej także badaniami czynnościowymi. W pierwszym, diagnostycznym okresie choroby wykonuje się najczęściej badanie strukturalne po to ażeby stwierdzić czy otępienie chorego ma charakter otępienia pierwotnego czy objawowego, a potem najczęściej badania czynnościowe wykonuje się po to , ażeby postawić rozpoznanie nozologiczne . Badania neurobrazowania strukturalnego, TK i MRI bez kontrastu wykonywane w celu wykluczenia obecności guza , krwiaka śródmózgowego czy pierwotnego poszerzenia układu komorowego. Czynnościowe badania neuroobrazowe takie jak: funkcjonalny rezonans magnetyczny (fMRI), spektroskopia MRI, SPECT i PET wydają się być bardzo użyteczne w różnicowaniu wczesnych faz otępienia. Dla AD typową lokalizacją najwcześniejszych deficytów metabolizmu mózgowego czy przepływu jest okolica styku ciemieniowo-skroniowego. W chwili obecnej uważa się , że przede wszystkim wolumetryczne badanie hipokampów i sąsiadujących obszarów mózgu w MRI może być podstawa rozpoznania AD, we wczesnej fazie, nawet przedklinicznej. MRI służy także ocenie zmian naczyniopochodnych w podkorzu, istocie białej i w korze nowej. W ostatnim dziesięcioleciu opublikowane zostały już pierwsze wyniki badań neuroobrazowych, pozwalających na przyżyciowe zobrazowanie obecności patologicznych złogów A i neuronów z cechami zwyrodnienia neurofibrylarnego. Dzięki PIB (ang. Pittsburgh Compound-B) A izotopowemu znacznikowi można po złamaniu bariery krew mózg uwidocznić patologiczne depozyty A w żyjącym mózgu. Badania te jednak nie wyszły jeszcze z fazy zainteresowań przede wszystkim naukowych, niezwykle rzadko i tylko w wysoko wyspecjalizowanych ośrodkach wykonuje się je rutynowo. Wydają się jednak być bardzo obiecującymi na przyszłość szczególnie w celu rozpoznawania toczącego się procesu alzheimerowskiego u osób w fazie przed pojawieniem się objawów klinicznych, a także w ocenie skuteczności leczenia.

Biomarkery:
Wiadomo, że objawy kliniczne w AD pojawiają się po wielu, nawet po 20 latach trwania zwyrodnienia alzheimerowskiego w mózgu. W tym okresie dochodzi do zaniku 40-50% neuronów układu limbicznego, który odpowiada głównie za funkcje procesów pamięciowych. Opracowanie presymptomatycznych testów w kierunku AD będzie niezbędne, gdy powstaną skuteczne sposoby leczenia choroby. Istotne będzie wtedy zastosowanie leczenia przed wystąpieniem objawów klinicznych, czyli przed takim zaawansowaniem zmian zwyrodnieniowych, że modyfikowanie objawów klinicznych może być realne. Temu celowi poza szczegółowymi badaniami neuropsychologicznymi i neurobrazowymi będą służyły badania innych biomarkerów toczącego się procesu zwyrodnienia alzheimerowskiego. Są to badania genetyczne i neurochemiczne.

Badanie genetyczne
Dotychczas poznane jednogenowe mutacje stanowią przyczynę około 1.5% przypadków postać dziedzicznej AD (FAD) , najczęściej o wczesnym początku i burzliwym przebiegu . Chorzy z potwierdzonym nosicielstwem takich mutacji według najnowszych kryteriów traktowani są po wystąpieniu objawów klinicznych jako chorzy z rozpoznaniem „pewnym”. Około 30-50% wszystkich przypadków FAD powodowanych jest obecnością mutacji w jednym z trzech genów: βAPP (kodującym białko prekursorowe amyloidu), PSEN1 lub PSEN2 (kodujących preseniliny 1 i 2). Najczęściej mutacje występują w genie PSEN1. βAPP,Co do poszukiwania w celach diagnostycznych znanych mutacji w obrębie presenilin (1 i 2), charakteryzujących się blisko 100% penetracją- poradnictwo genetyczne powinno być prowadzone w oparciu o protokół obowiązujący dla choroby Huntingtona. Rzadkość jednak tego zjawiska nie pozwala uznać oznaczania jednogenowych mutacji jako przydatnego narzędzia w rutynowej diagnostyce AD. Należy jednak jeszcze raz podkreślić , że ponad 90% wszystkich przypadków AD to przypadki sporadyczne. Powszechnie uznany, jedyny niekwestionowany genetyczny czynnik ryzyka jakim jest , polimorfizm Apo E jest tylko czynnikiem wzmacniającym rozpoznanie, ale nie przesądzający o nim.
4 ε 4/APO E. Osoby z genotypem APO E stanowią około 10-15% wszystkich chorych z AD. Natomiast w populacji ogólnej genotyp ten pojawia się z z częstością 2-3%. Około połowy wszystkich chorych z AD posiada allel APO E ε 4. Natomiast tylko około 30% osób z dwoma allelami E4 choruje na AD.
Niezwykle obiecujące są badania, których celem jest opracowanie schematu uszkodzeń wielogenetycznych, na poziomie DNA i także RNA które sa przyczyną tak zwanych przypadków sporadycznych, związane z metodą przeszukiwania całego genomu ludzkiego (GWAS). Badanie te jednak znajdują się jeszcze w fazie początkowej odległej od dosteonosci rutynowej.

Markery biochemiczne
Zważywszy więc niewielką przydatność badań genetycznych dla diagnostyki AD istnieje konieczność opracowania biochemicznych testów przyżyciowych, które pozwoliłyby na bardziej pewną i wczesną diagnozę toczącego się procesu zwyrodnienia alzheimerowskiego.
Badania dotyczą obecnie obydwu kluczowych białek leżących o 1-42 w płynie podstaw patogenezy AD. Oznacza się poziom A mózgowo-rdzeniowym, które to stężenie wraz z rozwojem choroby jest coraz niższe. Pewne doniesienia wskazują także, że im niższe stężenie A β 42, tym wyższy stopień otępienia – można by zatem w ten sposób śledzić także postęp choroby u konkretnej osoby . Tym samym oznaczanie stężenia A β 42 wydaje się być użytecznym markerem w diagnostyce i śledzeniu postępów leczenia choroby Alzheimera. Jeżeli chodzi o białko tau całkowite i poziom jego wraz z patologicznie fosforylowane to w przeciwieństwie do A β zaawansowaniem choroby ulega podwyższeniu. Tak więc jeżeli mamy do czynienia z jednoczasowym obniżeniem A β podwyższeniem stężenia białka tau w płynie mózgowo- rdzeniowym możemy ze sporym prawdopodobieństwem uważać, że jest to AD. Innym zagadnieniem jest konieczność wykonywania punkcji lędźwiowej w celu wykonania oznaczeń- co nie jest korzystne dla chorego z AD. Obecnie wchodzą w użycie testy z krwi – ale interpretacja uzyskiwanych wyników nie jest do końca jasna. W sumie chociaż testy te są już nawet używane dla celów naukowych w niektórych ośrodkach, przez część badaczy nie są ciągle uznane jako niezbędne do postawienia rozpoznania AD. Wydaje się, że najbardziej obiecujący biochemiczny test presymptomatyczny polega na jednoczesnym oznaczaniu poziomów A β 42 (lub stosunku stężeń A β 40 do A β 42) i białka tau (patologicznie fosforyzowanego i nie) w płynie mózgowo-rdzeniowym , które to badanie jest traktowane jako pewne w 100%.

Różnicowanie

Otępienie naczyniopochodne (VaD) i mieszane MIXED

Dowody z wywiadu potwierdzające obecność miażdżycy lub innych rzadszych chorób naczyń, nadciśnienia tętnicze, szczególnie cukrzycy, rozpoznana choroba wieńcowa czy przebyte udary mózgu nie przemawiają jednoznacznie za otępieniem naczyniopochodnym (VaD). Wszystkie te WYMIENIONE choroby mogą występować także u chorego ze zwyrodnieniem alzheimerowskim. Wiadomo też, że patologia odnaczyniowa jest istotnym czynnikiem rozwoju degeneracji mózgu typu alzheimerowskiego i może być stwierdzana w przypadkach AD, a już na pewno w przypadkach o etiologii mieszanej ( MIXED). Stwierdzenie w badaniu neurologicznym wczesnych zaburzeń zwieraczowych, zespołu rzekomopuszkowego, objawów piramidowych również. Cechy uszkodzenia podkorowego w ocenie neuropsychologicznej i typowy obraz badań neurobrazowych mogą przesądzić jednak o rozpoznaniu VaD.

Otępienie z ciałami Lewy’ego (DLB)

Jeżeli choroba jednoznacznie rozpoczyna się zespołu parkinsowskiego, a dopiero potem pojawia się otępienie to raczej sugeruje DLB. Wystąpienie halucynacji wzrokowych, urojeń szczególnie usystematyzowanych i koszmarnych snów także będzie przemawiać raczej za DLB. W strukturalnym badaniu neuroobrazowym (TK czy MR) w DLB, w przeciwieństwie do AD, nie stwierdza się raczej pierwotnych cech zaniku hipokampów, ani tym bardziej wybiórczego zaniku płatów czołowych i skroniowych. Badania czynnościowe SPECT/ PET wskazują jak się uważa uszkodzenie w obrębie płatów potylicznych w przeciwieństwie do typowego dla AD uszkodzenia styku płatów skroniowych i ciemieniowych. Dodatkowo typowa nietolerancja neuroleptyków jest typowa dla DLB a nie na AD. U chorych z AD rzadziej pojawiają się upadki, które są częste w DLB. Dla DLB jest typowe także uszkodzenie funkcji wzrokowo-przestrzennych w pierwszym okresie, zaburzenia pamięci pojawiają się typowo później w przebiegu choroby. W badaniu elektrofizjologicznym snu tylko w DLB obserwuje się zaburzenia fazy REM- czego nie stwierdza się typowo u chorych z AD

Otępienie czołowo-skroniowe

Zaburzenia zwieraczowe w FTD stwierdza się dość szybko, a w AD są wyznacznikiem bardzo zaawansowanej fazy choroby. W FTD w obrazie klinicznym dominują objaw zespołu czołowego: rozhamowanie, hiperoralność, zaburzenia językowe, perseweracje i echolalia, które w AD stwierdzane są rzadko. Natomiast w AD bardzo typowe są wczesne zaburzenia pamięci epizodycznej w FTD na plan pierwszy wysuwa się zespół czołowych objawów psychopatologicznych, a nie zaburzenia pamięci. Objawy deliberacyjne są bardziej zaznaczone w FTD, a także pojawiają się wcześniej. Najistotniejszym objawem podważającym rozpoznanie AD są wczesne zaburzenia mowy, które każą rozważyć czy nie mamy do czynienia z PPA, albo SD a nie z chorobą Alzheimera. Wyniki badania neuropsychologicznego i neuroobrazowania strukturalnego (TK i MRI), a przede wszystkim we wczesnych fazach choroby czynnościowego SPECT/ PET potwierdzają rozpoznanie AD

Choroba Creutzfeldta Jakoba

Choroba Alzheimera przebiega wolniej i mniej dramatycznie. W badaniu neurologicznym w początkowej fazie AD nie stwierdza się mioklonii, współwystępujących cech zespołu objawów uszkodzenia móżdżku i układu piramidowego. Mutyzm akinetyczny w AD obserwowany bywa bardzo rzadko i to w ostatniej, bardzo już zaawansowanej fazie choroby. W badaniach dodatkowych typowe dla CJD zmiany w DWI i brak dominujących cech zaniku hipokampów we wczesnej fazie, pojawienie się białka 14-3-3 w PMR, a także typowego EEG mogą być bardzo pomocne chociaż często nie przesądzające w różnicowaniu.

Zespół Hakima

Triada objawów typowa dla Zespołu Hakima: ataktyczne zaburzenia chodu od początku trwania choroby, wczesne zaburzenia funkcjonowania zwieraczy i najmniej wyrażone zaburzenia poznawcze są wyraźnie odmienne od objawów wczesnego stadium AD. W badaniach neurobrazowania strukturalnego zanik układu komorowego stwierdzany w AD w nigdy nie jest aż tak zaawansowany jak w Zespole Hakima i zawsze towarzyszy mu zanik kory i układu hipokampalnego. Z drugiej strony zanik kory nowej w chorobie Hakima pojawia się dopiero po pewnym czasie trwania choroby- jest wtórny do wodogłowia. Przede wszystkim jednak różnicujące jest badanie wchłaniania płynu mózgowo rdzeniowego, zaburzone tylko w Zespole Hakima.