Przyczyny choroby

Etipatogeneza

Wiele wskazuje na to, że kluczową przyczyną obumierania neuronów w AD jest odkładanie się w mózgu białek o patologicznej strukturze beta fałdowej. Obecność oligomerów tych białek wyzwala procesy apoptozy i jest także przyczyną toksycznej martwicy elementów morfotycznych mózgu. Beta-amyloid jest 43-44 aminokwasowym patologicznym fragmentem dłuższego znacznie peptydu, stanowiącego jego prekursor, β APP (ang. Amyloid Prekursor Protein). Gen tego białka zlokalizowany jest na dłuższym ramieniu chromosomu 21. Opisano już kilkadziesiąt sprawczych dla zachorowania na AD mutacji w obrębie tego genu. Prawidłowa degradacja β APP, zachodzi wtedy kiedy działa enzym o nazwie sekretarza co nie doprowadza do wyodrębnienia i jego agregacji, patologicznego fragmentu A jeżeli natomiast cięcie zostanie dokonane przez enzymy patologiczne: γ -sekretazę i następowo β -sekretazę uwalnia się 40-43 aminokwasowy fragment β APP o nazwie beta peptyd ( β A), który poprzez postaci oligomeryczne zaczyna agregować w mózgu. Efektem końcowym tej agregacji jest powstanie tzw. blaszek starczych w neuropilu. Gamma-sekretaza jest jednym z dwu patologicznych enzymów biorących udział niekorzystnej degradacji β APP, ale nie działa ona samodzielnie, a wchodzi w skład kompleksu presenilin są to: presenilina 1 kodowana na chromosomie 14 lub presenilina 2 kodowana na chromosomie 1. Mutacje genów dla presenilin i dla β APP charakteryzujące się blisko 100% penetracją, powodują agresywną, szybko postępującą formę FAD (ang.Familial Alzheimer’s Disease) o wczesnym początku, pomiędzy 55 a 60 rokiem życia. Drugi a być może najważniejszy czynnik powodujący śmierć neuronu w AD to hiperfosforylowane białko tau będące składnikiem zwyrodnienia neurofibrylarnego typu alzheimerowskiego. Hiperfosforylacja białka tau na skutek działania przede wszystkim GSK 3 β (ang. Glykogen synthase kinase 3 β ) ale także innych enzymów, doprowadza do zaburzenia ich podstawowej roli to znaczy do budowania szkieletu komórki nerwowej. Do tej pory nie znana jest żadna mutacja w obrębie genu dla białka tau, która byłaby sprawcza dla AD. Białko tau w warunkach prawidłowych będące budulcem szkieletu komórki po patologicznym ufosforylowaniu odkłada się formie włókienkowej w cytoplazmie i doprowadza do rozpadu neuronu, przedtem upośledzając jego metabolizm. Stężenie uwolnionego w ten sposób białka tau stanowi powszechnie uznany marker rozpadu neuronalnego. Nie jest to proces swoisty tylko dla choroby Alzheimera. Poza oddziaływaniem wymienionych dwu kluczowych białek (głównie w postaci oligomerycznej) jako głównej przyczyny toczących się niekorzystnych dla funkcjonowania mózgu procesów, w tych przemianach biorą także inne białka o patologicznej strukturze: synukleina czy jądrowe białko TDP 43. Należy mieć także świadomość, że obecność patologicznie ustrukturyzowanych białek powoduje aktywację komórek glejowych w mózgu, zarówno astrogleju jak i mikrogleju, co uruchamia procesy towarzyszące zapaleniu: uwalnia wolne rodniki, aminokwasy pobudzające, zapalne interleukiny, tlenek azotu. Wszystkie te substancje stanowią dodatkową przyczynę obumierania neuronów i ich połączeń. Dodatkowo powodują zaburzenia mikrokrążenia. Uszkodzeniu ulega także funkcja mitochondriów, chociaż te procesy nie są jeszcze do końca poznane. Zanik neuronów w oczywisty sposób prowadzi do wypadania ich funkcji, czyli spada stężenie produkowanych przez nie neuroprzekaźników i w końcu wypada ich funkcja. W przypadku AD kluczowym transmiterem, którego stężenie spada jest oczywiście acetylocholina, biorąca aktywny udział w procesie zapamiętywania ale także inne transmitery odpowiedzialne za nastrój takie jak serotonina i noradrenalina.

Rola czynników genetycznych

Bezspornym czynnikiem ryzyka zachorowania na chorobę Alzheimera jest wiek. Oczywistym jest także, że nosicielstwo mutacji genów β APP albo presenilin: 1 i 2 (PSEN 1, PSEN 2) powoduje zachorowanie nawet ze 100 procentową pewnością. Pamiętać jednak należy, że liczba przypadków o znanym jednogenowym dziedziczeniu dotyczy nie więcej niż 1,5% wszystkich przypadków AD. Wiadomo także, że polimorfizm genu apolipoproteiny E (APO E), białka zaangażowanego w transport cholesterolu jest jak dotąd najważniejszym i jedynym potwierdzonym, wielokrotnie uznanym genetycznym czynnikiem ryzyka. Izoforma oznaczona numerem e4 występująca w obu alellach zwiększa ryzyko zachorowania nawet kilkunastokrotnie, a izoforma APO E oznaczona ε 2 ma działanie ochronne, szczególnie jeżeli występuje jako homozygota.

Rola czynników środowiskowych

Najważniejszym czynnikiem środowiskowym, który przyspiesza zwyrodnienie alzheimerowskie jest stan naczyń mózgowych. Jest tak zwany czynnik podlegający modyfikacji. Dysfunkcja naczyń mózgowych różnego kalibru wywiera istotny wpływ na czas pojawienia się i nasilenie klinicznych objawów otępienia. Dowodzą tego czego dowodzą wieloletnie badania korelacyjne neuropsychologiczne i potem neuropatologiczne mózgów zakonnic zamieszkałych od lat w tym samym klasztorze, prowadzone przez Donalda Snowdona i współpracowników, a także najnowsze patogenetyczne wieloośrodkowe badania wpływu na ryzyko zachorowania na AD: nadciśnienia tętniczego, przewlekłej niewydolności układu krążenia czy cukrzycy typu drugiego. Innym dyskutowanym środowiskowym czynnikiem ryzyka który podlega modyfikacji jest poziom wykształcenia. Na podstawie wielu przeprowadzonych na świecie badań ustalono, że im więcej lat nauki tym objawy kliniczne otępienia rozwijają się później, a przebieg choroby bywa łagodniejszy. Uboga aktywność ruchowa, samotne życie, brak kontaktów towarzyskich i rodzinnych wydaje się także sprzyjać rozwojowi AD. Bardzo dyskusyjny i ciągle nie rozstrzygnięty jest problem stosowania hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) i wieloletniego przyjmowania niesterydowych leków przeciwzapalnych, lub antyoksydantów w okresie przed pojawieniem się klinicznych objawów choroby. Nie ma jak dotąd żadnych dowodów, że czynniki te istotnie wpływają one na czas pojawienia się klinicznych cech choroby Alzheimera